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乳腺癌CDK4/6治療耐藥新療法_Gedatolisib獲FDA快速通道稱號

   乳腺癌CDK4/6治療耐藥新療法_Gedatolisib獲FDA快速通道稱號

  對那些在使用CDK4/6抑制劑和內分泌治療后病情進展的激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者來說,她們迫切需要更好的治療方案。近日,FDA已授予Gedatolisib快速通道稱號,作為一種潛在的治療選擇,用于激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者,這些患者在接受CDK4/6治療后出現疾病進展。

  Gedatolisib新藥介紹

  Gedatolisib是一種強效、可逆的雙重抑制劑可選擇性地針對PI3K和mTOR的所有I類異構體。值得注意的是,該藥的設計具有與其他針對PI3K、mTOR或兩者的現有和在研藥物高度不同的作用機制和藥代動力學特性。由于Gedatolisib可以抑制所有I類PI3K異構體,它可以比其他異構體特異性PI3K抑制劑更好地限制潛在的耐藥性發展。此外,該藥物可以解決當PI3K異構體被靶向而沒有mTOR抑制時可能產生的耐藥機制。

  臨床前數據表明,當Gedatolisib與palbociclib(Ibrance)和氟維司群(Faslodex)聯合使用時,在雌激素受體陽性、HER2陰性、PIK3CA突變的乳腺癌小鼠異種移植模型中,其活性優于任何單一藥物或雙重組合。

  藥品名:Gedatolisib

  其他藥名:PKI-587

  生產方:Celcuity

  Gedatolisib最新治療數據

  在一項多中心、開放標簽的1b期試驗(NCT02684032)中,研究人員開始進一步探索這個問題。3在研究的劑量遞增部分,他們試圖確定Gedatolisib加palbociclib和來曲唑(L組)以及Gedatolisib加palbociclib和氟維司群(F組)組合的最大耐受劑量。在擴展部分,他們希望以客觀反應率(ORR)的形式進一步了解不同組合方案的臨床活性。

  該試驗招募了經組織學或細胞學診斷為乳腺癌并有轉移證據、雌激素受體陽性和HER2陰性的婦女,她們至少年滿18歲。要加入該試驗的劑量遞增部分,患者需要有轉移性疾病并有進展。患者還需要根據RECIST v1.1標準有可測量的疾病,ECOG表現狀態為0或1,并且骨髓、腎臟、肝臟和心臟功能可以接受。

  對于研究的劑量擴展部分,患者必須事先沒有接受過基于內分泌的轉移性系統治療,在以前的1次基于內分泌的轉移性治療期間或之后有轉移性疾病,而沒有事先進行CDK抑制,或者他們需要在以前的1次或2次基于內分泌的轉移性治療期間或之后有轉移性疾病,而事先進行CDK抑制。

  如果患者以前接受過mTOR抑制劑或PI3K抑制劑,以前接受過1種以上的轉移性疾病的化療,在研究的擴展部分只有骨質疾病,有癥狀的內臟擴散或需要立即治療的并發癥,有間質性肺炎病史,胃腸道功能受損,或已知活動的、未受控制的或有癥狀的中樞神經系統轉移,他們將被排除。

  靜脈注射Gedatolisib,每個周期的第1、8、15和22天,作為28天周期的一部分,聯合palbociclib,每日劑量為125毫克,口服來曲唑,每日劑量為2.5毫克,3周一次,28天周期,或通過肌肉注射氟維司群,劑量為500毫克,在周期1的第1天和第15天,以及隨后28天周期的第1天。在L組中,接受吉Gedatolisib劑量-1的患者每周接受150毫克,劑量1的患者每周起始劑量為180毫克,而接受劑量2的患者每周接受215毫克。Gedatolisib的劑量升級對F組來說是一樣的。

  研究的劑量升級部分的主要終點是第一周期的劑量限制性毒性(DLTs),研究的擴展部分的主要終點是研究者評估的ORR。主要次要終點包括安全性、劑量遞增部分的腫瘤反應、擴展部分的反應持續時間和無進展生存期(PFS)、校正的QTc間期和藥代動力學。調查人員還評估了血液中腫瘤組織的生物標志物,作為研究的探索性終點。

  在2021年圣安東尼奧乳腺癌研討會上,研究人員報告了來自研究的劑量擴展部分的數據,其中患者接受了Gedatolisib的2期推薦劑量180毫克。共有103名患者被納入試驗的擴展部分,該部分由4個治療組組成。進入A組的患者接受了Gedatolisib+palbociclib和來曲唑作為一線治療(n = 31),進入B組的患者是CDK抑制劑的初學者,接受Gedatolisib+palbociclib/fulvestrant作為二線治療(n = 13)。C組的患者以前接受過CDK抑制劑,并在二線或三線治療中每周接受Gedatolisib/氟維司群(n = 32),D組的患者以前接受過CDK抑制劑,并接受Gedatolisib/氟維司群作為二線或三線治療,在3周和1周的基礎上進行治療(n = 27)。

  結果顯示,A、B、C和D組的ORRs分別為85%(95%CI,66%-96%)、77%(95%CI,46%-95%)、32%(95%CI,16%-52%)和63%(95%CI,42%-81%)。這些藥物的臨床獲益率分別為96%(95%CI,81%-100%)、100%(95%CI,75%-100%)、79%(95%CI,59%-92%)和96%(95%CI,81%-約100%)。

  此外,A組的中位PFS最長,為31.1個月(95%CI,16.9-未達到[NR]),其次是D組的12.9個月(95%CI,7.4-16.7),B組的11.9個月(95%CI,3.7-NR),以及C組的5.1個月(95%CI,3.4-7.5)。對ORR和治療時間的探索性分析顯示,在6個月和12個月內出現進展的患者中,D組的ORR明顯高于C組,治療時間也更長。此外,無論之前接受何種治療,D組的ORR都優于C組。

  擴增組中最常見的3級和4級不良反應包括口腔炎(3級,27%)、中性粒細胞計數減少(3級,53%;4級,14%)、疲勞(3級,11%)、嘔吐(3級,1%)、貧血(3級,12%)、腹瀉(3級,4%)、白細胞減少癥(3級,13%。4級,3%),便秘(3級,1%),瘙癢(3級,5%),皮疹(3級,7%),斑丘疹(3級,14%),高血糖(3級,5%;4級,2%),和淋巴細胞計數減少(3級,12%;4級,1%)。此外,在A、B、C和D組中,分別有64.5%、76.9%、100.0%和88.9%的患者停止了治療;相反,分別有32.3%、23.1%、0%和11.1%的患者在數據截止時(即2021年5月10日)仍在治療。

  溫馨提示:最新試驗數據顯示,對于使用CDK4/6抑制劑和內分泌治療后病情進展的激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者,新藥Gedatolisib具有可控的毒性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。期待這款療法能夠獲得更好的試驗結果,盡快獲得批準并應用于臨床,造福更多患者。


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