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KRAS G12C突变肺癌的救星!sotorasib(AMG510)攻克最难靶点

KRAS基因突变,被称为世界上最难对付的基因突变,最近迎来了巨大突破性进展。2021年5月29日,美国 FDA 宣布加速批准安进 (Amgen, AMGN.US) 公司开发的 Lumakras (sotorasib, AMG510) 上市,用于治疗肿瘤携带 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。这是在人们发现KRAS突变能致癌以后,四十多年来,首个获批用于临床的针对KRAS突变的靶向药物。

安进获批上市的 Sotorasib 的就是只针对携带 KRAS-G12C 突变的肿瘤细胞,这是全球范围内首款靶向 KRAS 蛋白的抗肿瘤药物,具有划时代的意义,打破 KRAS 靶点的「不可成药」的「魔咒」,使「不可成药」靶点成为历史。据专家介绍,已经有不少患者在他们的帮助下开始使用该药物。

KRAS G12C 到底是什么意思?

 

这是 KRAS 基因突变的一种亚型。KRAS 基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型,除了G12C,还有G12V、G13V、G12D、G13D 等,也就是蛋白的第12个或第13个氨基酸发生了特殊的突变,从而产生了一个强致癌基因。

Sotorasib是KRAS靶向药,但并不是对所有 KRAS 突变细胞都有效,而是只针对携带 KRAS-G12C突变的肿瘤细胞。所以,准确地说 Sotorasib应该叫 KRAS-G12C 靶向药。

为何KRAS 突变如此难对付呢?

医生最不愿意看到 KRAS 基因突变,一方面是具有 KRAS 基因突变的肺癌患者往往化疗药物效果不好,使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗效果要比没有 KRAS 突变的病人要差。另一方面是只要有 KRAS 基因突变,,常见的针对 EGFR、ALK、ROS1 等基因的靶向药物都无法使用。尤其可怕的是 KRAS 基因突变在有些肿瘤里面的比例很高:近 90% 的胰腺癌、30%的结肠癌和 30%的肺腺癌,患者都有KRAS 突变,这就意味着,这些患者几乎没有靶向药可用,生存期比较短。

而今终于迎来了专门针对KRAS基因的靶向药物问世,Lumakras (sotorasib,AMG510) 已在美国上市。Sotorasib(AMG 510) 是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一,可靶向抑制携G12突变的 KRAS蛋白。AMG510与在KRAS G12C突变生成的半胱氨酸共价结合后更倾向于GDP的结合,导致GTP与KRAS的亲和力降低,同时阻碍鸟苷酸交换因子催化 GTP 替换 GDP,通过将 KRAS G12C 突变体特异性的不可逆的锁定在非启动的 GDP 结合状态,从而抑制其细胞增殖活性。

临床前研究表明 AMG 510 可特异性抑制 KRAS G12C 细胞系的生长,从而使 KRAS G12C 突变引起的肿瘤消退。临床试验研究显示 AMG 510 对 KRAS G12C 突变的实体瘤患者的耐受性良好。并且在后续治疗期间未发现累积毒性。在联合用药临床前试验中,AMG 510 与 MAPK 抑制剂或与抗 PD-1 抗体联合给药均可显著增强抗肿瘤活性,即使在 KRAS G12C 表达异质的情况下,AMG 510 也可能是有效的抗肿瘤药。有研究显示,接受剂量为 960 mg 的 Lumakras 治疗的患者的总缓解率为 36% (95% CI:28-45),疾病控制率达到 81%(95% CI:73-87),中位缓解持续时间为 10 个月。

随着对 KRAS 的深入研究,将会有越来越多的关于 KRAS药物诞生,Lumakras (sotorasib) AMG 510 的上市只是一个开始,针对 KRAS突变肿瘤,还有很多别的新药正在临床研究,除了更多 KRAS-G12C 靶向药,还有针对KRAS-G12D的靶向药,针对 SHP2 的靶向药,针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药,针对KRAS降解的靶向药等等。希望有越来越多的RAS或是KRAS靶向药与我们见面,攻克更多抗癌难关,给患者带来更多选择与希望效果。


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